Un fàrmac experimental aconsegueix reduir tumors metastàtics en sis pacients i que desapareguin en dos d’ells

Una nova versió de l’anticòs inmunoestimulador agonista de CD40, denominat 2141-V11 i desenvolupat per científics de la Universitat Rockefeller (Estats Units), ha aconseguit reduir els tumors metastàtics en sis de 12 pacients participants en un assaig fase 1; en dos d’ells el tumor va desaparèixer per complet. L’estudi, publicat a Cancer Cell, ha buscat demostrar l’eficàcia en pacients amb càncer d’un format millorat dels anticossos agonistes de CD40, que originalment van revelar un gran potencial en models animals, però que en humans han tingut un impacte limitat, amb importants efectes adversos.

En un primer experiment el 2018 amb ratolins modificats genèticament, el laboratori de Jeffrey V. Ravetch, de la Universitat Rockefeller, va revelar que el nou format del fàrmac que havien dissenyat tenia una eficàcia més gran, amb una potència 10 vegades superior per generar una resposta immunitària antitumoral.

Després, van canviar la manera d’administrar el fàrmac, que tradicionalment es realitzava per via intravenosa i, a causa que els receptors CD40 estan àmpliament distribuïts, massa cèl·lules no canceroses el captaven, provocant efectes secundaris tòxics. Al seu lloc, van injectar el fàrmac directament als tumors, per via intratumoral. "Quan vam fer això, només vam veure una toxicitat lleu", ha destacat Jeffrey V. Ravetch.

Resultats esperançadors

Ara, el petit assaig en pacients humans ha revelat uns resultats esperançadors per al seu futur ús clínic. L’estudi va incloure 12 pacients amb diversos tipus de càncer metastàtic, en concret, melanoma, carcinoma de cèl·lules renals i diferents tipus de càncer de mama. Els dos pacients que van experimentar una remissió completa tenien melanoma i càncer de mama, respectivament, ambdós notòriament agressius i recurrents.

"La pacient amb melanoma tenia dotzenes de tumors metastàtics a la cama i el peu, i només injectem el fàrmac a un tumor a la cuixa", ha explicat Ravetch. "Després de múltiples injeccions a aquest tumor, tots els altres van desaparèixer. El mateix va passar amb la pacient amb càncer de mama metastàtic, que també tenia tumors a la pell, el fetge i el pulmó. I encara que només injectem al tumor a la pell, vam veure com desapareixien tots els tumors", ha detallat.

La innovació 2141-V11 té capacitat per unir-se de forma optimitzada al receptor inhibidor del fragment Fc de l’anticòs, denominat FcyRIIB, i la seua administració directa per via intratumoral permet reduir la toxicitat sistèmica observada amb anteriors formats, a més de potenciar l’activació local de cèl·lules dendrítiques i limfòcits T, segons ha explicat el cap de la Unidad Investigación Clínica en Immunoteràpia del Càncer CNIO-HMarBCN, Luis Álvarez Vallina, en declaracions a SMC Espanya.

"L’estratègia podria aplicar-se a diferents tipus tumorals, especialment aquells accessibles per a injecció local (pell, ganglis limfàtics, bufeta, mama)", ha destacat Álvarez. Amb tot, ha puntualitzat que és necessari realitzar un seguiment més llarg del fàrmac per confirmar la durabilitat de les respostes i definir biomarcadors que permetin seleccionar millor als pacients.

Activitat immunitària estimulada

Les mostres de teixit dels tumors van revelar una activitat immunitària estimulada pel fàrmac, incloent diferents tipus de cèl·lules dendrítiques, limfòcits T i limfòcits B madurs, que van formar agregats similars a un gangli limfàtic, segons ha afirmat el primer autor Juan Osorio, professor assistent visitant al Laboratori de Ravetch i oncòleg mèdic en el Centre de Cáncer Memorial Sloan Kettering (EUA). "El fàrmac crea un microambient immunitari dins del tumor i, en essència, el reemplaça amb aquestes estructures limfoides terciàries", ha subratllat Osorio, precisant que això es vincula amb un millor pronòstic i resposta a la immunoteràpia. A més, aquestes estructures limfoides terciàries migren a les zones tumorals no injectades quan el sistema immunitari identifica les cèl·lules canceroses.

A partir d’aquestes troballes, s’han impulsat diversos assajos clínics addicionals en els quals el laboratori de Ravetch col·labora amb investigadors del Memorial Sloan Kettering i la Universitat de Duke. Aquestes investigacions, en fase 1 o 2, analitzen l’efecte de 2141-V11 en càncers específics, com el càncer de bufeta, el càncer de pròstata i el glioblastoma, amb prop de 200 participants.

Amb això, busquen aclarir què porta que el fàrmac funcioni en uns pacients i no en altres, per veure com canviar això. Per exemple, els dos pacients de l’assaig clínic el càncer del qual va desaparèixer presentaven una alta clonalitat de limfòcits T a l’inici de l’estudi, podent ser això un dels requisits perquè el fàrmac sigui eficaç.