Diseñado un fármaco que podría revertir el deterioro cognitivo del Alzhéimer en modelos animales

Un equipo de la Universidad de Barcelona ha diseñado y validado en modelos animales un compuesto innovador con un mecanismo de acción pionero para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. A diferencia de los fármacos actuales, que principalmente eliminan las placas de beta-amiloide que se acumulan en el cerebro, este nuevo fármaco experimental reprograma el epigenoma neuronal corrigiendo las alteraciones en la expresión génica que contribuyen a la progresión de la enfermedad. Los resultados de esta investigación, que se han publicado en la revista Molecular Therapy, abren la puerta a una estrategia terapéutica basada en la epigenética para combatir el Alzhéimer.

“El compuesto FLAV-27 representa un enfoque innovador y prometedor para el Alzhéimer, con potencial para modificar la enfermedad, ya que no actúa sólo sobre sus síntomas o un solo biomarcador patológico, sino directamente sobre sus mecanismos moleculares subyacentes”, ha explicado Aina Bellver Sanchis, investigadora del Instituto de Neurociencias de la UB (UBneuro) y primera autora del trabajo, en el cual han trabajado otros investigadores de la UB, del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERNED), del Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi y Sunyer (IDIBAPS) y otras instituciones nacionales e internacionales.

Los fármacos aprobados actualmente para tratar el Alzhéimer, como el lecanemab y donanemab, son anticuerpos monoclonales que actúan eliminando las placas de la proteína beta-amiloide del cerebro. Aunque representan un avance, su eficacia es limitada, ya que sólo ralentizan el deterioro cognitivo entre un 27% y un 35%, tienen varios efectos secundarios y sólo abordan la parte de la patología causada por la acumulación de beta-amiloide.

En cambio, el FLAV-27 funciona de manera totalmente diferente: es el primero inhibidor de su categoría que afecta a la enzima G9a, esencial en la regulación epigenética del cerebro, porque contribuye a silenciar genes que son fundamentales para el desarrollo neuronal, la plasticidad de las sinapsis y la consolidación de la memoria.

El estudio muestra que inhibir G9a con el FLAV-27 no sólo reduce los marcadores patológicos clásicos, como la proteína beta-amiloide y la tau fosforilada, que se acumulan en el cerebro de las personas enfermas, sino que también restaura la función cognitiva, el comportamiento social y la estructura de las sinapsis de las neuronas en varios modelos: desde ensayos in vitro, pasando por el gusano C. elegans —en el que mejora la movilidad, la esperanza de vida y la respiración mitocondrial—, hasta modelos murinos de Alzhéimer tardío y temprano.

Además, se ha identificado un biomarcador que se puede medir tanto en el cerebro como en el plasma sanguíneo de los pacientes. El equipo ha comprobado que la marca epigenética H3K9me2, la proteína SMOC1 y la molécula p-tau181 se encuentran significativamente elevadas y que sus niveles en sangre se correlacionan directamente con síntomas como la acumulación de la proteína tau, la neuroinflamación y el grado de deterioro cognitivo. Cuando se administra el FLAV-27 en los modelos animales, estos indicadores vuelven a niveles normales, en paralelo a la recuperación cognitiva.

El FLAV-27 todavía necesita superar más etapas antes de que los ensayos clínicos se puedan empezar a hacer en humanos. Actualmente en fase preclínica avanzada, los pasos siguientes incluyen estudios de toxicología reguladora en al menos dos especies animales, la obtención de la forma farmacéutica y la preparación del dosier regulador para solicitar la autorización de los ensayos clínicos a las agencias correspondientes, proceso que durará años.