Identificades les cèl·lules responsables de la recaiguda en el càncer de còlon

El càncer de còlon és el tercer més comú al món, amb prop de 2 milions de nous casos cada any. La majoria dels pacients són diagnosticats quan el tumor encara està localitzat al còlon o al recte. Aquests tumors s’extirpen mitjançant cirurgia, i en molts casos, es tracten amb quimioteràpia amb la intenció d’evitar les recaigudes en la malaltia. Encara així, en un percentatge de pacients comprès entre un 20% i un 35%, el càncer reapareix en altres òrgans vitals en forma de metàstasi. Aquestes s’originen per cèl·lules tumorals residuals que romanen ocultes en el moment de la cirurgia, principalment al fetge o el pulmó. Les metàstasis són la principal causa de mort de gairebé tots els tipus de càncer, inclòs el de còlon.

La major part de la investigació en càncer colorectal s’ha centrat a entendre la malaltia primària. En els últims anys també hi ha hagut avenços importants en la caracterització de la malaltia metastàtica una vegada aquesta es manifesta. Però fins el moment no s’havia pogut abordar la investigació d’aquesta petita població de cèl·lules tumorals que es troba disseminada i que és invisible a les tècniques diagnòstiques utilitzades a la clínica. Aquest desconeixement s’ha traduït en una falta de teràpies efectives per eliminar la malaltia residual i evitar la recurrència metastàtica que tenen un mal pronòstic. Científics de l’IRB Barcelona, liderats pel Dr. Eduard Batlle, investigador ICREA i cap de grup en el CIBER de Càncer (CIBERONC), han identificat per primera vegada cèl·lules tumorals residuals ocultes al fetge i pulmó, i han caracteritzat com evolucionen fins donar lloc a l’aparició de metàstasi en aquests òrgans|orgues.

“Entendre i evitar el fenomen de les recaigudes després de la cirurgia és una necessitat mèdica no resolta. Després de molts anys investigant el càncer de còlon, hem fet un primer pas per prevenir les metàstasis en pacients que debuten amb una malaltia localitzada”, explica el Dr. Eduard Batlle, cap del laboratori de Càncer Colorectal a l’IRB Barcelona.

Ara, els científics han generat un nou model experimental en ratolí que recrea el procés que segueixen els pacients que pateixen recaigudes, i que típicament passa per les etapes de diagnòstic, cirurgia curativa, i posterior recaiguda. En paral·lel, han desenvolupat una metodologia que permet aïllar una fracció minúscula de cèl·lules tumorals disseminades ocultes en l’organisme.

“El nostre model, molt similar al progrés de la malaltia en pacients, ens ha permès caracteritzar el tumor primari i la dinàmica de la malaltia residual. Hem estudiat des de micrometàstasi de 3 o 4 cèl·lules, a metàstasis de mida mitjana, o fins i tot més grans, caracteritzant com evoluciona cada una d’elles durant la progressió de la malaltia”, comenta el Dr. Adrià Cañellas-Socias, investigador del mateix laboratori i primer autor de l’estudi.

Caracteritzant les Cèl·lules d’Alta probabilitat de Recaiguda

Des de fa anys, els científics saben que el càncer de còlon està compost per diferents tipus de cèl·lules tumorals, que exerceixen funcions diferents durant la progressió de la malaltia. Dins de l’amalgama de tipus cel·lulars que forma els càncers de còlon, els investigadors liderats pel Dr. Batlle han identificat una població, que han anomenat HRCs per les seues sigles en anglès (High Relapse Cells o Cèl·lules d’Alta probabilitat de Recaiguda). Aquestes cèl·lules presenten poca activitat proliferativa i no contribueixen al creixement del tumor primari. Tanmateix, grups de HRCs són capaços de desprendre’s del càncer al còlon, migrar fins assolir el corrent sanguini, arribar al fetge i romandre ocultes durant un temps després de la cirurgia. En mostres procedents de pacients amb càncer de còlon els investigadors han pogut constatar la presència d’aquestes mateixes cèl·lules en els pacients que tenen un risc més gran de recurrència de la malaltia després del tractament.

Els investigadors a més han confirmat que, eliminar aquestes cèl·lules mitjançant tècniques genètiques és suficient per prevenir la formació de metàstasi; és a dir, els ratolins que desenvolupen càncer de còlon es mantenen lliures de malaltia després de la cirurgia del tumor primari, sense patir posteriors recaigudes. L’equip del Dr. Batlle també ha desenvolupat una estratègia terapèutica per erradicar específicament la malaltia residual i prevenir la recurrència; demostren que les metàstasis incipients, quan encara no són visibles, poden eliminar-se mitjançant un tractament amb immunoteràpia, previ a la cirurgia.

“El nostre descobriment revela per primera vegada com es comporta el grup de cèl·lules tumorals responsable de les recaigudes, i també els gens que les defineixen. A més, representa una prova de concepte que obre vies de desenvolupament de noves teràpies, dirigides específicament a eliminar la malaltia residual, així com de noves eines diagnòstiques per identificar aquells pacients amb més risc de recaiguda. Finalment, el nostre estudi suggereix una revisió de les pautes clíniques en el tractament d’aquest tipus de càncer perquè, en molts casos, seria recomanable aplicar la immunoteràpia abans de la cirurgia”, conclou el Dr. Batlle.

Aquests descobriments obren la possibilitat de desenvolupar noves línies d’investigació. El laboratori del Dr. Batlle se centra ara a estudiar en quin moment les HRCs que han assolit el fetge s’“activen” per tornar a generar un tumor, amb la intenció d’interferir en aquest procés i evitar la formació de metàstasi. També investiguen per entendre quins factors influeixen en l’aparició d’aquestes cèl·lules i per què el nombre d’aquestes cèl·lules varia entre un pacient i un altre.

En aquest treball han participat científics de la plataforma de Bioestadística i Bioinformàtica, liderats per la Dra. Camile Stephan-Otto i de la plataforma de Microscopia Digital Avançada, que dirigeix Julien Colombelli, ambdues a l’IRB Barcelona. També han col·laborat investigadors dels laboratoris del Dr. Simon Leedham, a la Universitat d’Oxford (Regne Unit); la Dra. Sabine Tejpar, a la Katholieke Universiteit de Leuven (Bèlgica), el Dr. Holger Heyn, al Centre Nacional d’Anàlisi Genòmica (CNAG-CRG) i el Dr. Xavier Trepat a l’Institut de Bioenginyeria de Catalunya.

El projecte ha rebut finançament de la Fundació “la Caixa”, la Marató de TV3, la Asociación Española Contra el Càncer, Cancer Research UK, el Ministeri Espanyol de Ciència i Innovació i el European Research Council.