Dissenyat un fàrmac que podria revertir el deteriorament cognitiu de l’Alzheimer en models animals

Un equip de la Universitat de Barcelona ha dissenyat i validat en models animals un compost innovador amb un mecanisme d’acció pioner per al tractament de la malaltia d’Alzheimer. A diferència dels fàrmacs actuals, que principalment eliminen les plaques de beta-amiloide que s’acumulen al cervell, aquest nou fàrmac experimental reprograma l’epigenoma neuronal corregint les alteracions en l’expressió gènica que contribueixen a la progressió de la malaltia. Els resultats d’aquesta recerca, que s’han publicat a la revista Molecular Therapy, obren la porta a una estratègia terapèutica basada en l’epigenètica per combatre l’Alzheimer.

“El compost FLAV-27 representa un enfocament innovador i prometedor per a l’Alzheimer, amb potencial per modificar la malaltia, ja que no actua només sobre els seus símptomes o un sol biomarcador patològic, sinó directament sobre els seus mecanismes moleculars subjacents”, ha explicat Aina Bellver Sanchis, investigadora de l’Institut de Neurociències de la UB (UBneuro) i primera autora del treball, en el qual han treballat altres investigadors de la UB, del Centre de Recerca Biomèdica en Xarxa (CIBERNED), de l’Institut d’Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS) i d’altres institucions nacionals i internacionals.

Els fàrmacs aprovats actualment per tractar l’Alzheimer, com el lecanemab i donanemab, són anticossos monoclonals que actuen eliminant les plaques de la proteïna beta-amiloide del cervell. Tot i que representen un avenç, la seva eficàcia és limitada, ja que només alenteixen el deteriorament cognitiu entre un 27% i un 35%, tenen diversos efectes secundaris i només aborden la part de la patologia causada per l’acumulació de beta-amiloide.

En canvi, el FLAV-27 funciona de manera totalment diferent: és el primer inhibidor de la seva categoria que afecta l’enzim G9a, essencial en la regulació epigenètica del cervell, perquè contribueix a silenciar gens que són fonamentals per al desenvolupament neuronal, la plasticitat de les sinapsis i la consolidació de la memòria.

L’estudi mostra que inhibir G9a amb el FLAV-27 no només redueix els marcadors patològics clàssics, com ara la proteïna beta-amiloide i la tau fosforilada, que s’acumulen al cervell de les persones malaltes, sinó que també restaura la funció cognitiva, el comportament social i l’estructura de les sinapsis de les neurones en diversos models: des d’assajos in vitro, passant pel cuc C. elegans —en què millora la mobilitat, l’esperança de vida i la respiració mitocondrial—, fins a models murins d’Alzheimer tardà i primerenc.

A més, s’ha identificat un biomarcador que es pot mesurar tant al cervell com al plasma sanguini dels pacients. L’equip ha comprovat que la marca epigenètica H3K9me2, la proteïna SMOC1 i la molècula p-tau181 es troben significativament elevades i que els seus nivells en sang es correlacionen directament amb símptomes com ara l’acumulació de la proteïna tau, la neuroinflamació i el grau de deteriorament cognitiu. Quan s’administra el FLAV-27 als models animals, aquests indicadors tornen a nivells normals, en paral·lel a la recuperació cognitiva.

El FLAV-27 encara necessita superar més etapes abans que els assajos clínics es puguin començar a fer en humans. Actualment en fase preclínica avançada, els passos següents inclouen estudis de toxicologia reguladora en almenys dues espècies animals, l’obtenció de la forma farmacèutica i la preparació del dossier regulador per sol·licitar l’autorització dels assajos clínics a les agències corresponents, procés que durarà anys.